EmDead Space 3os personagens dos jogadores, Isaac Clarke e John Carver, poderão rolar e protegerem-se de ataques. Onovomovimento de desviar foi descrito pela Visceral Gomescomo essencial, assim porque "pareciam estúpidos/terríveis se não o tivessem" e que têm estado a "fazer de Isaac mais responsivo" e que eles "querem que o horror venha das coisas terríveis que acontecem no jogo; não aquele horror de algo que se move devagar na tua direção e que podes disparar porque os controlos não prestam." O sistema de cobertura é descrito como 'orgânico' por natureza, porque o jogador não precisa de "caminhar para certos locais indicados e pressionar o botão de cobertura; Isaac e Carver fazem a ação quando é apropriada para a situação."
Para além dos Necromorphs, Dead Space 3 terá um enorme elenco de inimigos. Um exemplo é o Waster, do qual os seus ataques mudam dependendo da maneira como é desmembrado; outro é o Nexus, um gigante tipo-insecto que pode esmagar ou engolir um humano por inteiro.Outros obstáculos em Dead Space 3 incluem um novo inimigo humano, os soldados Unitologistas; e armadilhas de ambiente como máquinas que se destroem e uma enorme broca mineira.
Durante a Gamescom 2012 foi revelado num video que Dead Space 3 tem um sistema próprio de criação de armas. Segundo a EA, a ideia é evidenciar as habilidades de engenheiro do protagonista Isaac Clarke.
